Conventional Option 01
人工泪液
- 物理湿润，无法修复泪液自主分泌能力
- 长期使用可能稀释天然泪液，破坏泪膜稳定性
- 部分制剂含防腐剂，可能进一步损伤角膜上皮
- 容易形成“越滴越干”的恶性循环
干眼症：被忽视的“流行病”
高频、慢性、易复发，但传统治疗依然停留在“补水”和“压炎”的局部策略。 真正的问题不是暂时缓解，而是如何恢复眼表稳态与泪膜系统本身。
30%
中国人群患病率
干眼症已成为影响学习、工作与生活质量的常见慢性眼表疾病。
为什么现有方案难以长期解决问题？
干眼的核心并不只是“眼睛干”，而是炎症、免疫失衡、屏障破坏与泪膜稳态失控共同驱动的系统性问题。 如果治疗只停留在眼表局部，往往难以打断疾病循环。
高频复发
症状缓解后仍易反跳
炎症持续
眼表免疫紊乱难以根治
依从性差
频繁滴药影响长期管理
Conventional Option 02
抗炎药
- 激素类药物可能诱发青光眼、白内障等风险
- 长期使用会干扰眼表局部免疫稳态
- 对症压炎，难以从系统层面重建眼表环境
- 不适合作为长期高频管理方案
现有疗法，治标不治本。
Scientific Breakthrough
肠-眼轴：全新的治疗维度
肠道菌群与眼表微环境并非彼此独立。短链脂肪酸、免疫细胞迁移和炎症介质重塑， 共同构成了肠道到眼表的远程调控通路。与其在眼表末端“被动灭火”，不如在肠道源头“主动调控”。
当肠道菌群稳态被打破，促炎因子、LPS 和免疫失衡可通过系统性途径放大眼表炎症； 而丁酸等代谢产物则能增强黏膜屏障、诱导 Tregs 分化、抑制炎症通路，为干眼治疗提供更具本质性的入口。
双向调节
肠道炎症状态会影响眼表免疫，而眼表炎症又可被系统性免疫变化放大。
代谢物中继
短链脂肪酸尤其是丁酸，是连接肠道稳态、免疫耐受与眼部炎症抑制的重要桥梁。
参考文献 [3]：Song J. et al. What is the impact of microbiota on dry eye: a literature review of the gut-eye axis.
BMC Ophthalmology, 2024.
BioLink-DES 智能微生态调控系统
以工程益生菌 EcN 为底盘，围绕“感知—生产—防泄漏”三层能力搭建一个可编程、可转化、可验证的肠道治疗系统。
Module 01
智能感知
双输入逻辑门同时识别肠道炎症信号 H₂O₂ 与 NO₃⁻， 只有在病灶环境中才精准启动下游通路，降低误触发与背景泄漏。
Engineered EcN 1917
Module 02
精准生产
在炎症信号被确认后，系统按需合成 丁酸， 诱导 Tregs 分化并抑制眼表炎症，实现从肠道源头到眼部终端的协同调控。
Module 03
本质安全
通过 温控自杀开关 与 LacI 转录收紧 实现双保险： 37℃ 肠道环境正常工作，<36℃ 自动失活与清除，最大限度降低环境泄漏风险。
核心技术解析
三个模块并不是并列堆砌，而是围绕临床问题顺序衔接：先识别真实病灶，再生产有效分子，最后确保系统不会离开人体环境持续存在。
双输入逻辑门
H₂O₂ 与 NO₃⁻ 同时出现，系统才会真正启动
我们将肠道炎症环境中的两类标志信号分别接入 T7 RNA 聚合酶的两个片段： 只有在 ROS 与硝酸盐同时升高时，N-T7 与 C-T7 才通过亮氨酸拉链介导自组装，恢复具有活性的 T7 聚合酶。
- PoxyS 响应氧化应激信号 H₂O₂，提供第一层病灶特异性。
- PnirB 响应硝酸盐信号 NO₃⁻，反映炎症微环境中的代谢改变。
- Leucine zipper 使两个片段发生蛋白级装配，从“转录触发”升级为“逻辑确认”。
- 只有完整 T7 RNAP 出现时，下游 Pt7 启动子才会驱动丁酸通路，降低误启动。
乙酰-CoA → 丁酸
把肠道底物定向转化为抗炎性最强的短链脂肪酸之一
丁酸是结肠上皮的重要能量来源，也是眼表炎症干预的关键候选分子。 我们引入 thl、hbd、crt、bcd / but 等关键酶，建立从乙酰-CoA 到丁酸的连续通路，让工程菌在需要时原位生产有效代谢物。
- thl：将两分子乙酰-CoA 缩合，打开丁酸合成入口。
- hbd / crt：完成中间体转换，形成丁酰前体。
- bcd / but：将丁酰辅酶 A 进一步转化并释放为丁酸。
- 产物可增强肠道屏障、诱导 Tregs 分化，并通过肠-眼轴抑制眼表炎症。
双重安全锁
37℃ 存活工作，低于 36℃ 自动死亡；再叠加 LacI 防泄漏
为了让工程菌只在人体肠道环境中存在，我们引入基于 TlpA36–MazE/MazF 的温控自杀开关。 同时，LacI 会持续压制可能存在的弱泄漏表达，只有足量 T7 活性形成时才允许真正产出。
- 37℃：TlpA36 无活性，MazE 正常表达，中和细胞内 MazF，工程菌维持存活。
- <36℃：TlpA36 激活，抑制 MazE，MazF 失去中和后累积并触发死亡。
- LacI 转录收紧：进一步锁住 Pt7，避免逻辑门微量漏表达造成误启动。
- 实现“人体可用、环境失活”的本质安全边界，适合真实转化场景。
实验验证与文献支撑
方案不是停留在概念层。我们同时建立文献证据链和分阶段实验验证路径，确保“机制合理—产物有效—系统安全”三者闭环。
三阶段实验计划
先验证电路是否可靠，再验证分子是否跨越屏障发挥免疫作用，最终进入整体动物模型评估疗效与安全。
in vitro
cell model
animal study
Phase 1
逻辑门、丁酸产量与自杀开关基础验证
- 逻辑门功能验证：双输入协同激活曲线
- 丁酸产量测定：GC-MS 定量
- 温控开关验证：温度—存活率曲线
协同激活
产量 ≥ 1mM
死亡率 > 99.9%
周期：4–6 周
Phase 2
屏障穿越、免疫归巢与直接抗炎作用验证
- Transwell 体系评估丁酸跨屏障能力
- Treg 迁移实验验证免疫归巢增强
- 眼表细胞炎症模型验证直接抑炎效果
丁酸穿越
Treg ↑ 3×
炎症因子下降
周期：5–7 周
Phase 3
干眼模型建模、药效验证与体内安全评估
- BAC 诱导法建立干眼模型
- 泪液分泌恢复、炎症因子检测、眼表评分
- 环境清除与体内自杀开关有效性验证
泪液恢复 ≥ 50%
炎症因子下降
清除率 > 99.9%
周期：8–10 周
智能制剂：从实验室到床边
将工程菌真正变成可口服、可递送、可定植的制剂，是把合成生物学方案推向临床场景的关键一步。
外层：生物粘附层（壳聚糖）
作为第一道保护层，维持胶囊在胃部环境下的完整性，减少胃酸与机械破坏对载菌结构的影响。
中层：多孔基质（羟丙甲纤维素）
负载微球并在结肠环境中溶胀，形成“第二道防线”，避免工程菌在到达靶部位前被快速释放或冲刷流失。
内核：海藻酸钠微球
封装冻干工程菌 EcN，实现长效缓释；同时为细胞提供更稳定的微环境，提高递送后存活与定植概率。
未来展望：从干眼症到全身健康调控
BioLink-DES 不只是一个单一适应症的治疗方案，更是一个可扩展的合成生物学平台：输入端可升级、输出端可替换、应用端可迁移。
Future 01
技术迭代
- 多输入逻辑门：从双输入升级为三/四输入，提高疾病场景识别精度
- 负反馈调控：根据丁酸浓度自动限幅，减少过量表达风险
- 模块化插件：快速替换传感器、产物与安全模块，适配不同疾病
Future 02
应用拓展
肠-脑轴 · 抑郁
肠-皮轴 · 皮炎
肠-关节轴 · 类风湿
代谢疾病
- 以“肠道感知—代谢干预—系统调控”为统一框架横向迁移
- 通过更换输出分子，实现针对不同轴向疾病的精准治疗
Future 03
社会价值
- 减少约 90% 给药次数，提升长期治疗依从性
- 避免激素引发的青光眼等潜在风险，提升安全边界
- 降低门诊频次、并发症干预与长期医疗支出
- 温控自杀开关帮助实现环境安全与真实转化可行性
发展路线图
2026–2027
体外验证：逻辑门、电路响应、丁酸产量与安全开关定量表征。
2027–2028
制剂开发：胶囊体系、微球封装、黏附修饰与结肠释放优化。
2028–2030
临床前研究：药效学、毒理学、安全边界与转化路径评估。
2030+
上市推广：适应症扩展、产业合作、规模化生产与临床应用。
我们的团队
从临床问题抽象、基因线路设计到制剂转化路径搭建，我们以“面向真实应用”的方式组织这个项目。
任
任远航
项目负责人 · 系统整合
负责项目整体构想、疾病场景定义、叙事结构与实验逻辑整合， 协调“机制设计—验证路径—应用转化”三条主线形成统一方案。
陈
陈骁
基因线路设计 · 验证规划
负责双输入逻辑门、安全防泄漏模块与丁酸通路的设计优化， 并参与分阶段实验验证体系与产品递送方案的技术论证。